Plućna embolija u metaboličkom sindromu

 Plućna embolija u metaboličkom sindromu

Skup faktora rizika i metaboličkih abnormalnosti koji čine MetS se danas smatraju vodećim uzrokom epidemije kardiovaskularnih bolesti (KVB) (Micić i sar., 2010). Venski tromboembolizam (VTE) uključuje dva klinička entiteta: duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE). Razvoj PE je uobičajena komplikacija DVT. VTE je treći uzrok KVB, nakon infarkta miokarda i ishemijskog moždanog udara. Osobe koje imaju MetS imaju povećani rizik od smrti od KVB, ali i povećanu razinu ukupne smrtnosti (Reynolds, 2005).

Zbog povezanosti MetS-a sa endotelnom disfunkcijom, aterosklerozom i trombozom Hanefeld (1997) je MetS nazvao metaboličko-vaskularni sindrom. Bolesnici sa MetS-om imaju multifaktorijalno hiperkoagulabilno stanje sa povećanom agregacijom trombocita i endotelnom disfunkcijom, što može biti potencijalni uzrok plućne embolije. Mnogi faktori koagulacije, kao što su fibrinogen, D-dimer i Von Willebrandov faktor su povišeni, dok je fibrinoliza smanjena. MetS i šećerna bolest tip 2 su snažno povezani sa plućnom embolijom i plućnom hipertenzijom, neovisno o bolesti koronarnih arterija, ili pušenju. MetS je povezan sa 84% povećanim rizikom za razvoj nekarcinomskih venskih tromboembolija kod muškaraca, ali ne kod žena (Movahed i sar., 2012). Plućna embolija je ozbiljna kardiovaskularna (KV) komplikacija sa značajnim morbiditetom i mortalitetom. Inzulinska rezistencija u MetS je povezana sa proinflamatornim i protrombotičnim stanjem. IR je neovisan rizični faktor za KVB i može dovesti do makrovaskularnih komplikacija uključujući PE, mnogo prije očitovanja ostalih obilježja MetS-a (Reynolds, 2005).

Ubrzana aterogeneza povezana s IR u MetS-u uslovljena je hiperkoagulabilnošću krvi, poremećenom fibrinolizom i toksičnom kombinacijom oštećenja endotela hroničnom subkliničkom inflamacijom, oksidativnim stresom i hiperglikemijom (Steffen, 2009).

Ateroskleroza, inflamacija i endotelna disfunkcija u metaboličkom sindromu

Ateroskleroza je difuzno oboljenje arterijskih krvnih sudova koje zahvata sva vaskularna korita i karakteriše se endotelnom disfunkcijom, zadebljanjem i otvrdnućem arterijskog zida, akumulacijom ekstracelularnih i intracelularnih lipida, monocitno-makrofagnom infiltracijom, formiranjem pjenastih ćelija, proliferacijom glatkih mišićnih ćelija i akumulacijom vezivno-tkivnih proteina. Najznačajniji faktora rizika za ateroskerozu su dislipidemija, hipertenzija, pušenje, MetS i T2DM, povišen oksidativni stres, endotelna disfunkcija i inflamacija (Micić, 2010). 

Ranije opisana kao degenerativna bolest, ateroskleroza se danas u literaturi sve češće opisuje kao inflamatorna bolest, u čijem razvoju učestvuju humoralne i celularne imune reakcije (Clearfiled i sar., 2014). Upala, oksidativni stres u gojaznosti i inzulinska rezistencija dovode do endotelne disfunkcije i vaskularne hipertrofije što doprinosti razvoju ateroskleroze (De Boer, 2019). Kao odgovor endotela na vaskularnu leziju javlja se razvoj ateroskleroze. Do ozljede krvne žile mogu dovesti hiperglikemija, dislipoproteinemija, arterijska hipertenzija i vjerojatno infekcija (Moreno i sar., 2002).  

Učinak vaskularne ozljede može biti minimalan sa tek naznačenim mikrostrukturalnim promjenama, umjeren (kada je prisutna tromboza) i težak (kada je zahvaćena i medija krvne žile s razvojem okluzivne tromboze što se klinički manifestuje nestabilnim vaskularnim sindromima) (Manu i sar., 2010).

Hiperglikemija u MetS i T2DM povećava oksidativni stres, što doprinosi endotelnoj disfunkciji (Alberti i sar., 2005). Visceralna gojaznost ima važnu ulogu u patogenezi MetS, promovišući inflamaciju, hipertenziju i dislipidemiju, što zajedno doprinosi razvoju T2DM, aterosklerozi i trombozi (Micić i sar. 2010).

Endotel je veoma aktivno i produktivno tkivo koje luči vazodilatatore (NO, bradikinin), vasokonstriktore (endotelin i AT II, tromboksan A2 i serotonin), inflamatorne medijatore, faktore homeostaze i tromboze i faktore redoks stresa. Endotelna disfunkcija je rana manifestacija aterosklerotskog procesa i udružena je sa trombocitnom agregacijom. U normalnom endotelu nitrid oksid sintetaza (eNOS) indukuje produkciju NO, koji ima protektivnu antiaterosklerotsku funkciju endotela krvnih žila. Efekti NO su vazodilatatorni, antitrombotični, antiproliferativni i antioksidantni (Lorenzi 1987). 

Ključni patofiziološki mehanizmi ateroskleroze i njenih komplikacija su protrombotičko i proinflaamatorno stanje. Uz visoke koncentracije fibrinogena, i koncentracija tPA je jedan od nedavno identificiranih faktora rizika za razvoj KVB. Trombotički potencijal agregacije je udružen sa MetS-om  (Svendsen i sar., 2009).

Treba posebno naglasiti da je umjerena hipertrigliciridemija (od 2 do 5 mmol/l) opasna za aterosklerozu, a još je više aterogena ako HDL holesterol snižen. Aterogene lezije se primarno javljaju unutar intime krvnog suda, a u svom razvoju polaze od masnih pruga i difuznog zadebljanja intime, preko fibrolipidnog plaka, pa sve do razvijenih lezija komplikovanih trombozom, hemoragijom ili kalcifikacijama (“komplikovane lezije”). U MetS-u i T2DM-u na prethodno rupturiranom plaku ili intaktnom plaku, može se javiti iznenadna tromboza usljed promjena u funkciji trombocita, koagulaciji i/ili fibrinolizi, što je vjerovatno važan mehanizam odgovoran za potpunu okluziju krvnog suda i pojavu infarkta i embolije (Micić, 2010).

U MetS-u visceralno masno tkivo produkuje adipokine koji obuhvataju TNF-α, IL-6, PAI-1, rezistin, adiponektin, angiotenzinogen i druge faktore, koji utiču na sistemski metabolizam, inflamaciju, disfunkciju endotela i trombozu. Svi adipokini, s izuzetkom adiponektina, doprinose IR, hroničnoj inflamaciji i disfunkciji endotela. Adiponektin ima antiinflamatornu i antiaterogenu ulogu. Oslobađanje protektivnog adiponektina redukovano je kod gojaznih osoba (Steinberger, 2003). Otuda, niski nivoi adiponektina ukazuju na porast rizika od KVB (Weiss i sar., 2004). 

Ateroskleroza je inflamatorna bolest. Ubrzana aterogeneza povezana sa inzulinskom rezistencijom u MetS uslovljena je hiperkoagulabilnošću krvi, poremećenom fibrinolizom i toksičnom kombinacijom oštećenja endotela hroničnom subkliničkom inflamacijom, oksidativnim stresom i hiperglikemijom (Borch-Johnsen i sar., 2010). 

Koncept metaboličkog sindroma ima nekoliko praktičnih upotreba (Meigs, 2004). Aterogena dislipidemija i endotelna disfunkcija mehanički doprinose razvoju ateroskleroze i KVB. Endotelne stanice oblažu unutarnju površinu krvnih žila i služe važnim mehaničkim, ali i biološkim funkcijama. Endotel osjeća i reagira na fiziološke i patološke podražaje, te proizvodi vazoaktivne tvari, uključujući NO, prostaciklin i endoteline. Endotelna ekspresija staničnih adhezijskih molekula upravlja interakcijama s cirkulirajućim leukocitima i monocitima, utičući na upalu, te s cirkulirajućim trombocitima, utičući na hemostazu i trombozu. Normalna endotelna funkcija štiti od ovih procesa, a endotelna disfunkcija središnja je u patogenezi razvoja aterosklerotičnih lezija. Endotelna disfunkcija prema definiciji se javlja kada endotel ne zadovoljava svoje normalne fiziološke i zaštitne mehanizme. To može biti zato što je endotel oštećen ili nedostaje. Može se pojaviti kada su normalni odgovori endotela pogođeni, na primjer oksidativnim stresom, hiperglikemijom, naprednim proizvodima glikacije, slobodnim masnim kiselinama (engl. Free Fetty Acids - FFA), upalnim citokinima ili adipokinima. Zajednička značajka endotelne disfunkcije je smanjena bioraspoloživost NO u vaskulaturi (Hayden i Tyagi., 2004).

Za leptin se smatra da ima prokoagulantna i antifibrinolitička svojstva. Nadalje, leptin pospješuje formaciju tromba i aterogenezu povećavajući vaskularnu inflamaciju i proliferaciju (Nieuwdorp i sar., 2005).  Razina adiponektina u krvi je niža u pretilih osoba u odnosu na mršave. Proupalni faktori, kao što su TNF i IL-6 smanjuju produkciju adiponektina (Ryo i sar., 2004). 

Ateroskleroza je sistemska disfunkcija endotela, hronična upalna, fibroproliferativna, angiogenetska, protrombotska, multifaktorijalna bolest arterijske intime uzrokovana retencijom modificiranih lipoproteina niske gustoće, što uzrokuje hemodinamski i redoks stres (Hayden i sar., 2004). Ateroskleroza je inflamatorna bolest. Ubrzana aterogeneza povezana sa inzulinskom rezistencijom u MetS-u uslovljena je hiperkoagulabilnošću krvi, poremećenom fibrinolizom i toksičnom kombinacijom oštećenja endotela hroničnom subkliničkom inflamacijom, oksidativnim stresom i hiperglikemijom (Borch-Johnsen i sar., 2010). Najznačajniji faktori rizika za ateroskerozu su dislipidemija, arterijska hipertenzija, pušenje, MetS i T2DM, povišen oksidativni stres, endotelna disfunkcija i inflamacija. 

Karakteristike plućne embolija u metaboličkom sindromu

Plućna embolija je znatan zdravstveni problem, čest u starijoj dobi bolesnika, no unatoč tome iznenađujuće se malo poznaje patofiziologija toga procesa. Za razliku od arterijske tromboze, gdje je proces poznat na molekularnoj razini, u venskoj trombozi to nije slučaj. U toku su brojna bazična istraživanja trombogeneze (Line, 2001; Obi i sar., 2021).

Prvi opisi plućne embolije javljaju se oko 11. stoljeća u spisima indijske i kineske medicine. Tako indijski liječnik i hirurg Sushruta ostavlja prvi pisani trag tromboembolijske bolesti opisujući bolesnikovu kliničku sliku riječima: „oteknute i bolne noge koje je teško liječiti“ (Chavan, 2017). 

1828. godine Cruveilhier prvi put dokumentuje patološki nalaz embolusa u plućnim arterijama. Niti Laënnec, niti Cruveilhier nisu pretpostavili uzročno-posljedičnu vezu između duboke venske tromboze i embolizacije plućnih arterija (Goodman, 2013).

Godine 1846. Rudolf Virchow, tada tridesetpetogodišnjak, opisao je klasični trijas krvne staze, ozljede stijenke krvne žile i hiperkoagulabilnosti, te njihove povezanosti s razvojem venske tromboze. Ta povezanost je jedna od najdugovječnijih teza u medicini uopšte (Goodman, 2013).

Početkom 20. stoljeća Trendelenburg pokušava prve pulmonalne embolektomije, ali bez većeg uspjeha (100% smrti prilikom operacija). Ipak, 1924. godine, Trendelenburgov student Kirschner obavlja prvu uspješnu embolektomiju kod bolesnika s akutnom plućnom embolijom – postupak koji će se početi rutinski primjenjivati u SAD-u tek od 1958. godine (Saeed, 2013).

Dijagnostika plućne embolije dramatično se popravlja nakon 1960. godine kada dolazi do značajnog napretka postojećih tehnoloških mogućnosti i uvođenja novih tehnologija, u prvom redu radioloških. Tako Williams, Sasahara i njihovi saradnici započinju primjenu selektivne pulmonalne angiografije u svrhu dijagnosticiranja plućne embolije, a 1967. godine Stein i suradnici opisuju angiografske znakove plućne embolije zaključujući da su intraluminalni „defekti punjenja“ i „prekidi kontinuiteta“ (eng. vessel cutoff) tipični angiografski pokazatelji bolesti. MSCT angiografija je od 2005. godine zlatni standard u dijagnostici plućne embolije (Saeed, 2013).

U kliničkoj evaluaciji bolesnika s plućnom embolijom, osim tačne dijagnoze, presudno je i gradiranje bolesnika prema stepenu rizika za nepovoljan ishod na one s visokim, intermedijarnim i niskim rizikom. Tačna dijagnoza plućne embolije u starijih bolesnika postavlja se rjeđe nego u mlađih bolesnika, jer se respiratorni simptomi često shvataju kao hronični. Čak i kada se postavi tačna dijagnoza, često se ne provodi optimalna terapija s obzirom na povišene rizike krvarenja u ovoj grupi bolesnika (Stein i sar., 2011).

Nakon što doputuju u plućnu arteriju veći trombi se mogu zaglaviti na bifurkaciji glavne plućne arterije ili lobarnih grana i tako dovesti do hemodinamskih poremećaja. Manji trombi putuju distalnije i najčešće dovode do pojave pleuritične boli u prsima, vjerojatno uslijed upalne iritacije priliježeće pleure. Plućni infarkt uzrokuje oko 10% tromba, najčešće u bolesnika kod kojih je od ranije utvrđeno postojanje srčano-žilnih bolesti. Većina plućnih embolusa češće zahvaća donje plućne režnjeve (Moser, 1990).

Veliki i/ili višestruki embolusi mogu akutno značajno povisiti plućnu vaskularnu rezistenciju koju desni ventrikul ne može akutno kompenzirati. Kod ovih bolesnika najčešća klinička slika je ona iznenadne srčane smrti, uglavnom zbog elektromehaničke disocijacije. Bolesnici se, također, mogu prezentirati sinkopom i/ili sistemskom hipotenzijom i šokom zbog akutnog zatajenja desnog ventrikula čemu dodatno pridonosi i disfunkcija lijevog ventrikula uslijed izbočenja interventrikularnog septuma i posljedičnog malog udarnog, odnosno minutnog volumena. Cirkulatorni kolaps zabilježen je u 8% bolesnika  (Jardin i sar., 1997).  

Važno je istaknuti da je plućna embolija često asimptomatska bolest. Na ovu činjenicu ukazuje pregled 28 studija koje su među 5233 bolesnika sa dubokom venskom trombozom pronašli njih 1665 (32%) s asimptomatskom plućnom embolijom (Stein i sar., 2011). 

Posljedice embolizacije postaju vidljive kada više od 30–50% plućnog arterijskog korita bude okludirano (Torbicki i sar., 2008). Kao dodatak na samu opstrukciju, akutna PE dovodi do oslobađanja plućnih arterijskih vazokonstriktora, hipoksemije, sa posljedičnim porastom plućnog vaskularnog otpora i volumenskog opterećenja desne komore, dilatacije desne komore i trikuspidne regurgitacije (Goldhaber, 2004). U 30% slučajeva, PE se javlja u odsustvu bilo kog predisponirajućeg faktora (Torbicki i sar., 2008). 

Prezentacija kliničke slike bolesnika sa plućnom embolijom varira od blage dispneje do slike kardiogenog šoka što dijagnostiku čini veoma komplikovanom. U novijim stavovima nalaz troponina može doprinijeti procjeni ozbiljnosti oštećenja desne komore i time opredijeliti dalji tretman tih bolesnika (Park i sar., 2010). 

Na osnovu ehokardiografskog nalaza, prema smjernicama Europskog kardiološkog društva iz 2008. godine, bolesnici su prema osnovnom riziku za smrtni ishod podijeljeni u tri grupe:

 PE visokog rizika – hemodinamski nestabilni bolesnici - sistolički tlak <90 mmHg ili pad sistoličkog tlaka za >40 mmHg od njihovih osnovnih vrijednosti tlaka na duže od 15 min;

 PE intermedijarnog rizika – hemodinamski stabilni bolesnici - sistolički tlak >90 mmHg, ali s ehokardiografskim znakovima disfunkcije desnog ventrikula;

 PE niskog rizika – hemodinamski stabilni bolesnici - sistolički tlak >90 mmHg bez znakova zatajenja desnog ventrikula (Torbicki, 2008). 

Hipoksija dovodi do poremećaja antitrombotičke i prokoagulantne aktivnosti endotela u tom području i razvoja tromboze. Trombociti imaju važnu ulogu u hemostazi i ključni su u patogenezi arterijske tromboze. Kad nastane ozljeda vaskulature (nakon rupture aterosklerotičnog plaka) trombociti adheriraju i agregiraju, oslobađaju sadržaj granula koje dalje privlače trombocite i agregiraju. To uzrokuje stvaranje i brzi rast ugruška (Goldhaber, 2004). 

Kod bolesnika sa visokom kliničkom vjerovatnoćom za nastanak plućne embolije i negativnim nalazom MSCT-a, izvođenje dodatnih testova je dosta kontroverzno i pod znakom pitanja. Šok i prisustvo dugotrajne hipotenzije ukazuje na bolničku smrtnost od 58%  (Piazza, 2020).

Prisustvo disfunkcije desne komore pri ehokardiografskom pregledu ili MSCT-om (gdje je odnos dijametara desne komore/lijeve komore - DK/ LK > 0.9), predstavlja nezavisan prediktor mortaliteta (Becattini i sar., 2011). Prisustvo slabosti DK sa hemodinamskim pogoršanjem se nalazi kod <5% svih bolesnika sa akutnom plućnom embolijom, ali je povezan je sa najmanje 15% rizikom bolničke smrtnosti u prvim satima nakon prijema u bolnicu (Konstantinides, 2012). 

Klasifikacija bolesnika sa plućnom embolijom Američkog udruženja za srce (eng. AHA – American Heart Association) je slijedeća:

1. Masivna PE je akutno nastala PE sa održavajućom hipotenzijom (sistolni krvni pritisak <90 mmHg u trajanju od najmanje 15 minuta sa potrebom inotropne podrške, ali bez prisustva drugih razloga kao što su aritmija, hipovolemija, sepsa ili disfunkcija lijeve komore), odsustvo pulsa na periferiji ili trajna izražena bradikardija (srčana frekvenca <40 bpm sa ili bez znakova ili simptoma šoka).

2. Submasivna PE je akutno nastala PE bez sistemske hipotenzije (sistolni krvni pritisak <90 mmHg i bez znakova disfunkcije DK ili miokardne nekroze. Disfunkcija desne komore se definiše prisustvo bar jednog od slijedećih kriterijuma:

• Dilatacija desne komore (odnos dijametara DK/LK > 0.9 na apikalnom presjeku 4   

  šupljine) ili drugi znaci sistolne slabosti DK pri ehokardiografskom pregledu

• Dilatacija desne komore (odnos dijametara DK/LK > 0.9) na MSCT pregledu

• Porast vrijednosti B natriuretskog peptida (BNP) >90 pg/mL ili N-terminal pro-BNP 

  (>500 pg/mL)

• Elektrokardiografske promjene (novonastali kompletni ili inkompletni blok desne 

   grane, anteroseptalna ST elevacija ili depresija ili anteroseptalna inverzija T talasa) 

          Miokardna nekroza se definiše rastom vrijednosti troponina I (>0.4 ng/mL) ili troponina 

          T (>0.1 ng/mL).

3. Niskorizična PE je akutno nastala PE u odsustvu kliničkih markera loše prognoze koji definišu masivnu ili submasivnu PE (Anonymous, 2011).

Akutno tlačno opterećenje desnog ventrikula i njegova akutna disfunkcija najčešće se vidi u bolesnika s plućnom embolijom, gdje predstavlja centralni hemodinamski događaj i direktno utiče na prognozu. Hemodinamski odgovor desnog ventrikula na akutnu plućnu emboliju ne zavisi samo o veličini embolusa i opsegu plućne opstrukcije, nego i o fiziološkom odgovoru na vazoaktivne supstance koje se otpuštaju tokom embolijskog događaja kao i o ukupnom kardiorespiratornom statusu bolesnika. Kako je navedeno, u normalnim fiziološkim uslovima desni ventrikul je u mogućnosti generirati srednji plućni pritisak do oko 40 mm Hg što kod bolesnika bez ranije poznatog srčanog ili plućnog oboljenja zahtijeva opstrukciju 50-75% plućne vaskulature. Višestruka klinička ispitivanja uvjerljivo su dokazala da disfunkcija desne komore hipotenzivnih i normotenzivnih bolesnika s plućnom embolijom direktno utiče na ranu smrtnost (Torbicki i sar., 2008). Rezultati su objedinjeni u metaanalizi Woldea (2004)  i jasno ukazuju da je popuštanje desnog ventrikula udruženo s dvostruko većom smrtnosti. Bolesnici s masivnom plućnom embolijom i izraženom disfunkcijom desnog ventrikula imaju izrazito lošu prognozu i rani mortalitet do 65%.  

Nadalje, kod bolesnika s trajnom disfunkcijom desnog ventrikula povećana je učestalost recidivantnih embolija plućne arterije i njenih ogranaka. Kad je riječ o hemodinamski stabilnim bolesnicima, a prema metaanalizi Sancheza (2008), disfunkcija desnog ventrikula takođe je udružena s povećanim mortalitetom.  

Ponovljena hemodinamska destabilizacija može nastupiti obično nakon 24 do 48 sati, najčešće zbog recidiva embolije ili popuštanja desnog ventrikula zbog nemogućnosti kompenzatornih inotropnih i hronotropnih mehanizama da održe funkciju desnog ventrikula kroz duže vrijeme, čak i u odsutnosti recidivantnih embolijskih događaja (Hull i sar., 1997). 

Disfunkcija desnog ventrikula najvjerojatnije se pogoršava uslijed nesrazmjera između povećane potrebe za kisikom i smanjene koronarne perfuzije. Uz akutno opterećenje pritiskom, dolazi dakle i do ishemije desnog ventrikula čime se njegova funkcija dodatno pogoršava (Torbicki i sar, 2008).  

Respiratorna insuficijencija u bolesnika s plućnom embolijom u prvom je redu posljedica hemodinamskih poremećaja. Nekoliko je faktora koji pridonose hipoksiji tokom epizode plućne embolije. Redukovani  protok u embolijom zahvaćenim područjima s jedne i povećani protok u embolijom nezahvaćenim dijelovima plućnog arterijskog bazena s druge strane dovode do nesrazmjera ventilacije i perfuzije, čime se dodatno pogoršava hipoksemija. Kod otprilike trećine bolesnika, zbog akutne plućne hipertenzije dolazi do inverznog desno–lijevog spoja na razini foramena ovale, dodatne desaturacije arterijske krvi odnosno hipoksemije. (Kasper i sar., 1997). Manji i distalniji trombi, iako ne dovode do težih hemodinamskih posljedica, mogu  izazvati alveolarnu pulmonalnu hemoragiju s posljedičnim hemoptizama, pleuritisom i manjim pleuralnim izljevom (plućni infarkt). Iako je njihov utjecaj na plućnu izmjenu gasova najčešće zanemariv, mogu biti od većeg značaja kod onih bolesnika koji od ranije boluju od neke plućne ili srčano-žilne bolesti. Štaviše, disfunkcija desne komore snažni je pokazatelj rane intrahospitalne kliničke nestabilnosti u prosjeku 72,8 ± 18,6 sati po prijemu. (Torbicki i sar, 2008). Kliničko pogoršanje bolesnika s održanim krvnim pritiskom i pokazateljima disfunkcije desnog ventrikula može, prema metaanalizi Matthews i McLauglin (2008), nastupiti 12-48 sati po inicijalnom nastupu bolesti zbog ponovljenog embolijskog događaja, ali i progresivnog popuštanja, odnosno nemogućnosti desnog ventrikula da kompenzira akutno povišene tlakove u plućnoj cirkulaciji. 

Razvojem multidetektorske kompjuterizirane tomografije s visokom prostornom i vremenskom razlučivošću i kvalitetnijim prikazom plućne arterije, CT angiografija postala je metodom izbora u dijagnostici plućne embolije u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Metoda omogućuje izravnu vizualizaciju ugruška najmanje do segmentalne razine ogranaka plućne arterije i ima osjetljivost oko 83% i specifičnost 96% (Stein i sar., 2011). 

Nadalje, ovom metodom mogu se dokazati i druge patologije kod bolesnika s dispnejom ili bolovima u prsima. Kod bolesnika s niskom ili srednje visokom kliničkom sumnjom u Wellsovom modelu negativni nalaz CT angiografije imao je visoku negativnu prediktivnu vrijednost za plućnu emboliju (96%, odnosno 89%), kao i visoku pozitivnu prediktivnu vrijednost kod bolesnika s visokom vjerojatnošću embolije (92-96%) (Stein i sar., 2011). 

U inicijalnom pristupu bolesnicima u hitnoj službi klinička evaluacija i određivanje D-dimera čine se prvim logičnim korakom čime se plućna embolija isključuje u oko 30% bolesnika, a tromjesečni tromboembolijski rizik neliječenih bolesnika iznosi svega 1%. Vrijednosti D-dimera ne treba određivati u onih bolesnika kod kojih je klinička vjerojatnost bolesti visoka zbog niske negativne prediktivne vrijednosti. Analiza kliničkih studija pokazala je da je rizik recidiva plućne embolije iznosio 25% ukoliko vrijednosti aPTV-a nisu bile u terapijskim rasponima unutar inicijalna 24 sata od uvođenja heparinske terapije (Torbicki i sar., 2008).

Preporuke Europskoga kardiološkog društva naglašavaju da je potrebno bez odgode započeti s antikoagulantnom terapijom u bolesnika s visoko i srednje vjerojatnom plućnom embolijom dok je dijagnostička obrada još u toku. Druge su studije pokazale da je stopa recidiva bila veća ukoliko se terapija provodila tokom 4-6 sedmica u usporedbi sa standardnom dužinom liječenja od 3-6 mjeseci (Torbicki i sar. 2008).  

Akutna plućna embolija predstavlja prototip akutnoga plućnog srca. Opstrukcija više od 30% plućnog vaskularnog bazena obično dovodi do morfoloških i hemodinamskih promjena koje se mogu detektovati ehokardiografijom. Opsežnost ehokardiografskih promjena proporcionalno je povezana sa stupnjem opstrukcije. Najčešći ehokardiografski pokazatelj akutno tlačno opterećenog desnog srca kod većih embolizacija plućne arterije je dilatacija desnog ventrikula (Heintzen, 1999).

U normalnim uslovima veličina desnog ventrikula je otprilike 2/3 lijevog ventrikula. S obzirom da je kompenzacijski mehanizam dilatacije ograničen, akutni porast tlaka u desnom ventrikulu dodatno može dovesti i do pomaka interventrikularnog septuma s desne prema lijevoj strani koji se može uočiti tokom sistole i dijastole. Pomak, odnosno „izravnavanje“ interventrikulskog septuma, također se mogu jasno prikazati u jednodimenzijskom ili M modu u dugoj parasternalnoj projekciji ili dvodimenzijski u spomenutoj kratkoj parasternalnoj i apikalnoj projekciji četiri šupljine (Vieillard i sar., 2013).

Klasičnu sliku hipokinezije stijenki opisao je McConnell, a ona se očituje regionalno smanjenom kontraktilnošću slobodne stijenke desnog ventrikula, dok se vršak desnog ventrikula uredno ili ponekad hiperkinetski giba. Specifičnost McConnellovog znaka u dijagnostici plućne embolije je oko 94% dok je osjetljivost oko 20%, a opisane promjene u kontraktilnosti miokarda desne klijetke najčešće se uočavaju kod opsežnih embolija plućne arterije (Lopez-Candales i sar., 2010).

Druge indirektne morfološke karakteristike akutno tlačno opterećenog desnog ventrikula uključuju dilataciju desnog atrija uz proširenu donju šuplju venu i hepatalne vene. Tijekom inspirija izostaje fiziološki kolaps donje šuplje vene što indirektno odražava visoke tlakove punjenja desnog srca. Kako je ranije istaknuto, desni ventrikul u uvjetima akutne opstrukcije u ranije zdravih pojedinaca može generirati srednji pritisak oko 40 mmHg. Stoga, masivne embolizacije plućne arterije s višim tlakovima od navedenog dovode do akutnog popuštanja desnog ventrikula i stanja šoka. Iz brzine protoka trikuspidne regurgitacije indirektno se izračunava tlak u desnom ventrikulu odnosno plućnoj arteriji po Bernoullijevom principu (pojednostavljena formula: tlak=4xbrzina trikuspidnog protoka). Brzine protoka veće od 2,7 m/s najčešće upućuju na preegzistirajuću srčanu i/ili plućnu bolest (Kasper i sar., 1997).

Dosadašnja ispitivanja uloge ehokardiografije u dijagnostici akutne plućne embolije ukazala su na činjenicu da je osjetljivost metode 50-60%, a specifičnost 80-90%. Jedini sigurni ehokardiografski pokazatelj plućne embolije je izravni prikaz embolusa na bifurkaciji plućne arterije i u početnim segmentima glavnog desnog ili lijevog ogranka. U prosjeku 40-50% bolesnika s plućnom embolijom ima ehokardiografske pokazatelje poremećaja kontraktilnosti stijenki desnog ventrikula. U onih s embolijom visokog rizika ehokardiografske promjene se mogu uočiti i do 80% slučajeva. Imajući u vidu navedene činjenice transtorakalna ehokardiografija igra značajnu ulogu u diferencijalnoj dijagnozi hemodinamski ugroženih bolesnika gdje ehokardiografija može isključiti druge uzroke hemodinamskih poremećaja kao što su akutna ishemijska i valvularna bolest, tamopnada srca i popuštanje srca druge etiologije (Lopez-Candales i sar., 2010).

Nadalje, s obzirom na visoku osjetljivost ehokardiografije u bolesnika visokog rizika, aktualne smjernice Europskoga kardiološkog društva prepručuju ehokardiografiju kao dijagnostičku metodu izbora kod svih bolesnika gdje nije moguće učiniti multidetektorsku CT angiografiju plućne arterije (Torbicki i sar., 2008).

Ipak, ukupno gledajući kod bolesnika s niskim ili intermedijarnim rizikom, dakle onih bez znakova akutne hemodinamske, nestabilnosti smanjena osjetljivost metode ukazuje na činjenicu da se ehokardiografija ne može koristiti u dijagnostici ovih bolesnika s akutnom plućnom embolijom, ali recentna istraživanja ističu njezinu važnost u procjeni disfunkcije desnog ventrikula i njenog utjecaja na klinički ishod bolesti. Nažalost, do sada nije donesen jedinstveni stav o tome koji je najpouzdaniji ehokardiografski kriterij u procjeni disfunkcije desnog ventrikula. Stoga, jedino potpuno uredni nalaz ehokardiograma desnog srca može svrstati bolesnike u grupu niskog rizika (Sanchez i sar., 2008).  

Prema navedenim autorima studije ukazuju na najmanje dvostruki porast rizika mortaliteta u bolesnika s ehokardiografskim pokazateljima disfunkcije desnog ventrikula. Navedenim tvrdnjama u prilog idu istraživanja Grifonija i sar. (2000) u kojima je pokazano da bolesnici s normalnim ehokardiografskim nalazom imaju odličan ishod s intrahospitalnom smrtnošću povezanom s plućnom embolijom manjom od 1%. 

Smjernice Europskoga kardiološkog društva za dijagnostiku i liječenje akutne plućne embolije preporučuju ehokardiografiju (sa ili bez biomarkera) u procjeni disfunkcije desnog ventrikula radi dodatnog probira hemodinamski stabilnih bolesnika s povećanim intrahospitalnim rizikom komplikacija i mortaliteta. Smjernice i većina autora slažu se u tvrdnji da su potrebna daljnja istraživanja s ciljem definiranja jasnih ehokardiografskih kriterija u procjeni disfunkcije desne komore i njezine povezanosti s ishodom bolesti (Torbicki i sar., 2008).  

Čini se da najveći potencijal troponina leži upravo u njegovoj velikoj prognostičkoj moći. Slično kao i u slučaju troponina, vrijednost BNP-a i NT-proBNP-a u dijagnostici plućne embolije je ograničena zbog niske specifičnosti (oko 62%) i osjetljivosti (60%). Iako se uloga troponina u bolesnika s akutnom plućnom embolijom široko istraživala posljednjih nekoliko godina brojna pitanja ostala su otvorena. Većina autora danas se slaže da je uloga troponina, slično kao i u slučaju ehokardiografije, prvenstveno prognostička obzirom na nisku osjetljivost i specifičnost u dijagnostici bolesti, ali da povišene vrijednosti troponina mogu upućivati na onu grupu bolesnika kod kojih je povišen rizik nepovoljnih ishoda. Plazmatske vrijednosti troponina značajno su korelirale s težinom bolesti odnosno disfunkcijom desnog ventrikula, ali ne i s ishodom. Statička značajnost bila je prisutna i kada su u ispitivanje bili uključeni bolesnici iz sve tri podskupine (dakle i hemodinamski nestabilni), ali i kada su ispitivani samo hemodinamski stabilni bolesnici (Becatinni i sar., 2007). 

Plućna embolija je treća po učestalosti od kardiovaskularnih bolesti. Incidencija venskog tromboembolizma (VTE) je 100-200/100 000 stanovnika, a PE 90/100 00 stanovnika. Pojavljuje se češće u starijih ljudi (stariji od 45 godina), podjednako u oba spola (Heit i sar., 2016). 

Rekurentna plućna embolija obuhvaća 25% slučajeva plućne embolije. Smrtnost od plućne embolije je 10%, s time da je 93% te smrtnosti kao posljedica iznenadne smrti ili neprepoznate ili neliječene PE, a 7% nakon dijagnosticirane i liječene PE. Ponovna pojava plućne embolije događa se u 30% pacijenata u razdoblju od 10 godina nakon prve epizode (Heit i sar., 2016). 

Inzulinska rezistencija je neovisan rizični faktor za KVB i može dovesti do makrovaskularnih komplikacija uključujući PE, mnogo prije očitovanja ostalih obilježja MetS (Reynolds, 2005). Centralna gojaznost, T2DM, aterogena dislipidemija i arterijska hipertenzija kao komponente MetS su grupno u pozitivnoj korelaciji sa venskim tromboembolizmom (VTE), ali još uvijek nije precizno utvrđeno da li svaka od komponenti MetS pojedinačno povećava rizik od plućne embolije. Dislipidemija u MetS je poznati riziko faktor za aterosklerozu i akutnu arterijsku trombozu (Ray i sar., 2007).

Prema studiji Stein i sar. (2011) u periodu od 1998. do 2008. godine PE je dijagnostikovana kod 1,1% gojaznih pacijenata uključenih u istraživanje, u poređenju sa negojaznima kod kojih je utvrđeno 0,6% PE (RR=2,03). Relativni rizik za PE je bio viši kod gojaznih žena (RR=2.08), nego kod gojaznih muškaraca (RR=1,74). Mortalitet je iznosio 4,3% kod gojaznih pacijenata sa PE, u poređenju sa 9,5% kod negojaznih pacijanata (RR=0,45). 

U studiji Cihan i sar. (2007) MetS je bio prisutan kod 27% cijele populacije uključene u istraživanje  (n=245) i bio je statistički signifikantno povezan sa VTE (OR=2,1; 95% CI 1,2-3,7; p=0.012).  Prevalenca MetS je bila signifikantno veća kod pacijenata sa rekurentnom VTE, nego u kontrolnoj grupi kod pacijenata bez historije venske ili arterijske tromboze. MetS je bio neovisno povezan sa dva puta većim rizikom za VTE.

Plućna embolija može nastati kao rezultat trombofilije, koja se javlja neovisno od metaboličkog sindroma. Stečenu trombofiliju najčešće uzrokuju antifosfolipidna antitijela (lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela), a mnogo rjeđe stečeni manjak AT III, proteina C i S, i mijeloproliferativne bolesti (trombocitemija, leukocitoza). Stečeni poremećaj udruženi sa trombozom su: antifosfolipidni sindrom (prisustvo lupus antikoagulansa, antikardiolipinskih antitijela i beta-2 glikoproteina), mijeloproliferativna oboljenja (osteomijelofibroza, policitemija rubra vera, esencijalna tombocitemija, hronična granulocitna leukemija), paroksizmalna noćna hemoglobinurija autoimune bolesti (npr. sistemski lupus), malignitet, hiperlipidemije, hiperhomocisteinemija uslovljena nedostatkom vitamina B12 i drugim negenetskim uzrocima (Durcan, 2017).

Antifosfolipidni sindrom (APS) je neupalna autoimuna bolest obilježena trombozom ili komplikacijama u trudnoći u prisutnosti autoimune trombocitopenije i antifosfolipidnih antitijela (lupus antikoagulans-LAC, antikardiolipinska antitijela-ACL, antitijela na beta-2 glikoprotein) (McNamee, 2012).