Epidemiologija, etiologija i patofiziologija metaboličkog sindroma

Epidemiologija, etiologija i patofiziologija metaboličkog sindroma

Epidemiologija metaboličkog sindroma

Proširenost MetS-a u svijetu poprima pandemijske razmjere. Dostupni podaci o prevalenciji MetS govore o zahvaćenosti izmedu 20% do 30% odrasle populacije u većini zemalja u kojima su se provodila takva istraživanja (Grundy, 2008). MetS predstavlja jedan je od najznačajnijih javnozdravstvenih problema globalno (Hossain, 2007). 

Prevalencija MetS u razvijenim zemljama varira ovisno o definiciji i time zahvaćenim skupinama ispitanika (Kuzmanić i sar., 2008). Učestalost metaboličkog sindroma raste sa godinama, pa je kod starijih od 50 godina prevalenca 44%. Od komplikacija ovog sindroma u svijetu godišnje umre 3,2 miliona osoba (Tonstand i Hjermann, 2003). Procjenjuje se da oko 20 do 25% svjetske adultne populacije ima MetS i da je ova populacija ljudi izložena dva puta većem riziku od smrti od akutnog infarkta miokarda (AIM), odnosno da ima tri puta veću učestalost obolijevanja od infarkta miokarda i moždanog udara. Osobe sa MetS-om imaju pet puta veću učestalost nastanka T2DM. Skup faktora rizika koji čine MetS se danas smatraju vodećim uzrokom epidemije kardiovaskularnih bolesti KVB (Micić i sar., 2010). 

Učestalost metaboličkog sindroma ovisno o spolu se razlikuje u raznim krajevima svijeta, uz to je prisutna i razlika ovisno o rasnoj pripadnosti. U evropskoj populaciji MetS je češći u žena, tako da je prema nekim podacima isti prisutan u 24,9% žena i u 17,4 % muškaraca (Santos i sar., 2005). Približno jedna četvrtina do jedna petina stanovništva ima MetS ovisno o dobi, spolu, etničkoj pripadnosti, ali i definiciji koja se koristi (Klanjčić, 2014).

Prevalencija MetS-a na globalnoj razini raste, a taj porast nastavit će se i dalje, jer ga pokreće porast prevalencije gojaznosti, posebno u zemljama u razvoju (Hossain i sar., 2007). Incidenca MetS-a u stalnom je porastu tokom zadnje dvije decenije (Grundy, 2008).

Weiss i saradnici su 2004. godine pokazali da prevalenca MetS-a raste u zavisnosti od stepena gojaznosti i dostiže vrijednost od 50% kod veoma gojaznih mladih ljudi. Prevalenca MetS-a značajno raste i sa povećanjem insulinske rezistencije (IR). Jedan od najkonzistentnijih nalaza za sada je da prevalenca MetS-a veoma zavisi od starosti populacije (Micić i sar., 2010).

Prevalencija metaboličkog sindroma u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD), među odraslom populacijom, iznosi oko 15-25% (Ford i sar., 2004). U zemljama Europe je opsežno istraživana prevalencija MetS-a. Iako su korištene različite definicije i istraživanja su provođena na različitim subpopulacijama, prevalenca MetS-a u odrasloj populaciji kretala se uglavnom izmedu 15% (Hu i sar., 2006)  i 25% (Grundy, 2008). 

Ispitivanja vezana za MetS-a u Bosni i Hercegovini još uvijek su u domenu istraživanja, ali se sigurno zna da je ukupan broj oboljelih od T2DM u BiH u porastu, uglavnom zbog nezdravog načina života - gojaznost, izbjegavanje fizičke aktivnosti, stres, te neadekvatna ishrana i obroci koji nisu funkcionalno raspoređeni su glavni uzročnici ove bolesti. Broj mladjih osoba i djece u FBiH (Federacija Bosne i Hercegovine) koja boluju od šećerne T2DM, inače karakterističnog za starije osobe, takodje je u značajnom porastu. U okviru utvrđivanja prevalencije MetS kod odraslih stanovnika Republike Srpske, ustanovljeno je da više od jedne trećine ispitanika ima MetS 38,4% prema IDF kriterijumima i 36,0% prema NCEP i ATP III kriterijumima. Utvrđeno je da je učestalost MetS-a veća kod žena nego kod muškaraca, da raste sa starosnom dobi i da je veća kod osoba nižeg obrazovanja (Stojisavljević, 2014).

Smatra se da oko 50% Evropljana i 64,5% Amerikanaca ima prekomjernu tjelesnu težinu ili je gojazno (Yang i sar., 2012). U Republici Srbiji, prema podacima istraživanja iz 2006. godine, 36,2% stanovnika ima prekomjerenu tjelesnu težinu, a 18,3% je gojazno, što nas dovodi do toga da 54,5% stanovnika Srbije ima visceralnu gojaznost koja je glavna odrednica metaboličkog sindroma (Pećanac, 2018). 

Etiologija metaboličkog sindroma

Etiologija MetS-a nije u potpunosti poznata (Rogulj i sar., 2012), iako može uključivati različite faktore kao što su moderni stil života, faktore okoliša i hereditet, inzulinsku rezistenciju, manjak hormona rasta, inflamatorne faktore i oksidativni stres (Tsai i sar., 2012).  Etiologija metaboličkog sindroma je složena i na nju utiču genetski, okolišni rizični faktori i njihovo međudjelovanje (Kolovou i sar., 2007). Teško je jednoznačno odrediti koji faktor uzrokuje MetS (Grundy, 2008), ali postoje dokazi o učincima centralnog tipa gojaznosti, inzulinske rezistencije i upale niskog stepena na pojavu MetS-a (Alberti i sar., 2005). Danas se smatra da je osnovni poremećaj u MetS-u rezistencija tkiva na djelovanje insulina, koja dovodi do kompenzatorne hiperinsulinemije, sekundarnog poremećaja koncentracija lipida u plazmi i porasta arterijskog krvnog pritiska (Goran i sar., 2003). 

 Patofiziologija metaboličkog sindroma

Patofiziologija MetS-a je samo djelomično razjašnjena. Inzulinska rezistencija i visceralni oblik gojaznosti predstavljaju patofiziološku osnovu MetS-a. Gojaznost je glavna fenotipska karakteristika kod odraslih i ima centralnu ulogu u razvoju MetS (Alberti i sar., 2006).

Najveću ulogu u razvoju MetS-a imaju visceralni tip gojaznosti i inzulinska rezistencija koji dovode do dislipidemije, hipertenzije, endotelne disfunkcije, poremećaja regulacije glukoze i hiperkoagulabilnog stanja. U konačnici doprinose ubrzanju ateroskleroze i razvoju KVB. Iz tog razloga metabolički sindrom ulazi u evropske i svjetske smjernice za procjenu rizika od KVB, te ima bitnu ulogu u prepoznavanju rizičnih pojedinaca s ciljem što ranijeg liječenja metaboličkih poremećaja i prevencije KVB (Klanjčić, 2014). 

Inzulinska resistencija se prva spominjala kao uzrok MetS-a samo pod drugim imenom. Kasnije se uočila povezanost gojaznosti i IR kao „gojaznošću inducirana inzulinska rezistencija“. Veliki naglasak je stavljen na stanje hronične upale niskog stepena vezane za visceralno masno tkivo koje se smatra endokrinim organom. Osim IR i visceralnog tipa gojaznosti, veliku ulogu imaju i endotelna disfunkcija i hiperkoagulabilno stanje. Upala igra ključnu ulogu u razvoju inzulinske rezistencije i metaboličkog sindroma (Jialal, 2016).

Istraživanja koja su se bavila genetskom osnovom MetS-a su brojna i ukazuju na to da je MetS poligenska i multifaktorijalna bolest uslovljena složenim međudjelovanjem brojnih gena i faktora okoline (Stein i sar., 2011). 

Šećerna bolest tip 2 postaje pandemija modernog doba od koje će do 2030. godine oboljeti više od 350 miliona ljudi. Prevalencija šećerne bolesti tip 2 za sve dobne skupine u svijetu procjenjuje se od 2,8% u 2000. godini na 4,4% u 2030. godini (Wild i Byrne, 2006). 

Rizik za razvoj MetS i njegovih komponenti raste s dobi. Taj rizik povezan s dobi može se objasniti promjenama u koncentraciji spolnih hormona i njihovim ulogama u organizmu, npr. kod žena u menopauzi se događaju promjene u hormonskom statusu koje su povezane s porastom ukupne količine masnog tkiva i njegovom centralnom raspodjelom, što konačno dovodi do porasta rizika za razvoj MetS (Weiss i sar., 2004). Opisane su razlike među spolovima u genetskom učinku na toleranciju glukoze, koncentraciju HDL holesterola, te na sistolički i dijastolički arterijski krvni pritisak (Poulsen i sar., 2001).

Inzulinska rezistencija i visceralni oblik gojaznosti predstavljaju patofiziološku osnovu metaboličkog sindroma. Inzulinska rezistencija je smanjena sposobnost insulina da uobičajenim koncentracijama omogući periferno iskorištavanje glukoze, suprimira produkciju glukoze u jetri i inhibiše izlučivanje lipoproteina vrlo male gustine (engl. very low density lipoprotein, VLDL) (Carr, 2003). IDF centralno mjesto dodeljuje prisustvu abdominalne gojaznosti, izražene kroz obim struka, kao jednom od glavnih uzroka inzulinske rezistencije, iako oko 5% osoba sa normalnim obimom struka ima IR (Alberti i sar., 2006). 

Poremećaj insulinske senzitivnosti i/ili hiperinsulinemija su prisutni kod većine ljudi sa MetS-om (Micić i sar., 2010). Jedan od najznačajnijih faktora u razvoju IR je povećanje nivoa cirkulišućih slobodnih masnih kiselina (SMK). Fluks SMK raste u funkciji povećanja količine masnog tkiva. SMK u plazmi, najvećim dijelom, nastaju iz triglicerida deponovanih u masnom tkivu djelovanjem hormonski senzitivne lipaze. Masne kiseline, takođe, nastaju i procesom lipolize iz trigliceridima bogatih lipoproteina delovanjem lipoproteinske lipaze. Porast IR dovodi do intenziviranja procesa lipolize iz triglicerida u masnom tkivu, što povećava nivo SMK i dodatno doprinosi inhibiciji antilipolitičkog efekta insulina, uzrokujući lipolizu (Micić i sar., 2010). Visoke koncentracije SMK u krvotoku povećavaju IR u jetri i u mišićima. Njihov priliv u jetru povećava sintezu i oslobađanje glukoze iz jetre (glukoneogeneza) kao i sintezu triglicerida s posljedičnim oslobađanjem LDL, što pojačava razvoj intolerancije glukoze i hipertrigliceridemije. Nagomilavanje triglicerida u drugim organima, posebno u skeletnim mišićima, koji predstavljaju primarno mjesto djelovanja insulina, značajno doprinosi stepenu IR (Goran i sar., 2003; Steinberger, 2003). 

Akumulacija SMK u pankreasnim ostrvcima doprinosi nastanku poremećaja insulinske sekrecije, što dovodi do nastanka glukozne intolerancije. Pored ovih metaboličkih efekata, adipociti mogu da utiču na insulinsku senzitivnost posredstvom oslobađanja različitih peptida. Adipociti i monociti, porijeklom iz makrofaga koji se nalaze u masnom tkivu, dovode do proizvodnje proinflamatornih citokina kao što su interleukin (IL-6), rezistin i faktor tumorske nekroze-alfa (TNF-α). Kod ljudi, TNF-α se ne oslobađa u cirkulaciju, ali deluje na lokalnom nivou inhibirajući insulinsku signalizaciju. Humane masne ćelije ne proizvode rezistin, hormon koji je povezan sa IR u gojaznosti. Iz tih razloga rezistin, vjerovatno, ne utiče na insulinsku senzitivnost kod ljudi. IL-6 i adipokini, kao što su leptin i adiponektin, se oslobađaju u cirkulaciju. Povišen nivo IL-6 je značajno povezan sa IR. Makrofagi i adipociti produkuju IL-6 koji stimuliše hepatičnu sintezu CRP-a, serumskog amiloida A, fibrinogena i PAI-1. Takođe, IL-6 stimuliše hepatičnu produkciju glukoze, sintezu VLDL u jetri i povećava IR na nivou mišića. Mada je leptin prije svega hormon sitosti, pokazano je da on takođe ima proinflamatorni i trombocitno proagregacioni efekat. Adiponektin ima antiinflamatorni efekat i povećava insulinsku senzitivnost. Koncentracija adiponektina u plazmi je niža kod osoba sa MetS. Adiponektin povećava insulinsku senzitivnost, transport glikoze u mišiće, kao oksidaciju masnih kiselina, a smanjuje hepatičnu glukoznu produkciju i nivo intracelularnih triglicerida. Prema tome, IR nije samo povezana sa inflamacijom, već aktivacija inflamatornog procesa može da utiče na razvoj IR odnosno MetS (Micić i sar., 2010). 

Zbog svega navedenog, najčešće upotrebljavan je Homeostasis model insulin resistance assessment index (HOMA IR index) kojim se dobijaju vrijednosti insulinske senzitivnosti i funkcionalnog kapaciteta β-ćelija pankreasa (procentno izraženo u odnosu na normalnu vrijednost), a koristi se vrijednost glukoze natašte u odnosu na vrijednosti insulina ili C-peptida. Model HOMA je adekvatan i pouzdan metod za procjenu promjena u insulinskoj rezistenciji, jer primarno precizno određuje vrijednost bazalne insulinske rezistencije. Ovo je metod koji se sve više primenjuje u prospektivnim epidemiološkim studijama, jer obezbjeđuje pouzdane mjere bazalne insulinske senzitivnosti uz primjenu formule: HOMA IR indeks = glukoza natašte × insulin bazalni / 25  Na osnovu dobijenih vrijednosti, ispitanici se dijele na 3 grupe prema visini insulinske rezistencije, pri čemu oni u najvišoj trećini dobijanih vrijednosti, imaju 27% veći rizik da dobiju neki od kardiovaskularnih događaja od onih koji su u nižoj trećini insulinske rezistencije (Mbowe i sar., 2014). 

Gojaznost je glavna fenotipska karakteristika kod odraslih i ima centralnu ulogu u razvoju MetS (Alberti i sar., 2006). Gojaznost se definira  pomoću indeksa tjelesne mase (engl. body mass index, BMI), koji predstavlja omjer tjelesne mase u kg i tjelesne površine u m2. Prema kriterijima WHO, na temelju BMI  osobe se mogu podijeliti u četiri  klase (tabela 1) (Anonymous, 1999).

Visceralna (centralna, središnja, abdominalna) gojaznost je prekomjerno nakupljanje abdominalnog masnog tkiva povezano sa skupinom metaboličkih poremećaja kao što su: inzulinska rezistencija, hiperinzulinemija, intolerancija glukoze, aterogeni lipoproteinski fenotip (hipertrigliceridemija, povećana koncentracija apoB, povećana koncentracija small dense LDL čestica, smanjena koncentracija HDL holesterola) i povišena razina CRP (Depres i sar., 2008).

Masno tkivo izlučuje brojne citokine koji imaju važnu ulogu u fiziologiji masnog tkiva, ali i cijeli niz drugih fizioloških učinaka u organizmu. To su kontrola unosa hrane, energetska ravnoteža i kontrola tjelesne težine (leptin), homeostaza glukoze (adiponektin, rezistin, adiponutrin), sudjeluju u metabolizmu lipida (retinol vežući protein, transporter holesterol-estera), angiogenezi (vaskularni endotelni faktor rasta), sistemu fibrinolize (PAI-1), proupalnom i antiupalnom učinku (TNF-α, IL-6), kao i u spolnom sazrijevanju (leptin). Za neke od njih, npr. leptin, adiponektin, TNF-α, IL-6, rezistin, PAI-1 i angiotenzinogen, smatra se da su poveznica izmedu gojaznosti, IR i poremećaja funkcije endotela krvnih žila (Hamdy, 2014). Tkiva kod osoba koje imaju povećani obim struka imaju manju osjetljivost na inzulin (Lee i sar., 2009).

U istraživanju Bonore (2006) inzulinska rezistencija je korelirala s BMI, HDL holesterolom, trigliceridima, arterijskim krvnim pritiskom, kao i s CRP-om, fibrinogenom i adiponektinom. Visceralno masno tkivo izlučuje biološki aktivne tvari koje su odgovorne za upalu, endotelnu disfunkciju, hiperlipidemiju, aterogenezu, progresiju hipertenzije i razvoj inzulinske rezistencije (Grundy, 2008). 

Aterogeni lipoproteinski fenotip je prisutan u pacijenata sa metaboličkim sindromom. Za MetS nije karakteristična samo jedna abnormalnost lipida, nego se govori o aterogenoj dislipidemiji kojom se ponajprije podrazumijeva hipertrigliceridemija, ali i snižene vrijednosti HDL-holesterola (Imae i sar., 2014). Aterogenu dislipidemiju čine povišeni nivoi triglicerida u plazmi, povišeni lipoproteini bogati trigliceridima (VLDL, IDL i small dense LDL-holesterol), nizak HDL-holesterol, normalan ili blago povišen LDL-holesterol, uz povišen hiper apoB, smanjen apoA-1 i normalan ukupni holesterol.

(Taskinen, 2015).