D-dimer pacijenata s plućnom embolijom u metaboličkom sindromu

 D-dimer pacijenata s plućnom embolijom u metaboličkom sindromu

 

U pacijenata sa potvrđenom dijagnozom plućne embolije koncentracija D-dimera korelira sa težinom bolesti i može se upotrijebiti za predviđanje nepovoljnog ishoda. Povećana koncentracija D-dimera je nepovoljan prognostički faktor, pa se njegovo određivanje primjenjuje za praćenje toka bolesti, otkrivanje ponavljajućih tromboembolijskih događaja i procjenu trajanja profilaktičke antikoagulacijske terapije heparinom i/ili antagonistma vitamina K (Zrinski i sar., 2016).

D-dimer je jedan od najčešće korištenih kliničkih testova za detekciju aktivne koagulacije i formacije fibrina i fibrinolize. Određivanje D-dimera se široko koristi u kliničkoj praksi za procjenu klinički suspektne DVT i plućne embolije. Mnogobrojne studije su demonstrirale da normalne vrijednosti D-dimera imaju visoku negativnu prediktivnu vrijednost (NPV) za DVT i plućnu emboliju. D-dimer je reaktant akutne faze koji se javlja u svim inflamatornim procesima. Za razliku od drugih reaktanata akutne faze upale, D-dimer se produkuje jedino kad se formira ugrušak. On se ne sintetizira iz tkiva kao posljedica upale (Tita-Nwa i sar., 2011).

Osnovni pristup bolesniku sa plućnom embolijom uključuje, osim ispravne dijagnoze, i tačnu procjenu rizika koji su temelj za dalje liječenje. D-dimer je jeftin, brz i nespecifičan marker. Negativan D-dimer test može efikasno eliminisati potrebu za skupljim i dugotrajnijim dijagnostičkim metodama. Povišena vrijednost zahtijeva dodatna ispitivanja koja imaju za cilj potvrdu dijagnoze. Vrijednosti više od granične mogu se naći kod duboke venske tromboze, plućne embolije, diseminovane intravaskularne koagulacije, operacija, krvarenja, povreda, hematoma, trudnoće, bolesti jetre, upala, maliginiteta. D-dimer se ne smije koristiti za isključivanje venske tromboze ili PE kod bolesnika sa sljedećim stanjima: antikoagulacijska terapija u terapeutskim dozama u roku >24 sata, fibrinolitička terapija u predhodnih 7 dana, trauma ili hirurški zahvat u predhodne 4 sedmice, aneurizme aorte, ciroza jetre, sepsa, teška infekcija (uključujući i tešku infekciju kože) i upala pluća. Niske vrijednosti D-dimera sa vrlo velikom vjerovatnoćom isključuje postojanje ugruška (Vučićević i sar., 2001).

Siemes i sar. (2009) uradili su presječnu studiju u periodu od augusta 2004. do aprila 2007. (33 mjeseca), gdje su mjerene vrijednosti CRP i D-dimera kod pacijenata sa PE dijagnostikovanom preko CT angiografije plućne arterije (CTPA). Rezultati studije su pokazali da su CRP i D-dimer pozitivno korelirali (r = 0,37; p < 0,001), i oboje su bili povišeni kod pacijenata sa PE  (CRP: p = 0,02; D-dimer: p < 0,001). Prediktivna vrijednost D-dimera za plućnu emboliju je opadala sa porastom CRP-a.

Oštećenje fibrinolitičkog sistema može biti prajmer za razvoj aterotromboze, jer dovodi do depozicije fibrina i stimuliše proliferaciju i migraciju vaskularnih ćelija. Hipofibrinoliza može biti važan faktor koji predisponira aterotrombozu u metaboličkom sindromu. Biološki proces fibrinolize je velika dinamiča zagonetka. Plazma vrijednosti D-dimera su direktna mjera proširenosti fibrinolize, s obzirom da je on direktni produkt ukrštene degradacije fibrina. Poremećaji fibrinolize su opisani u metaboličkom sindromu i gojaznosti. Ovi poremećaji mogu bar djelimično objasniti povećan kardiovaskularni rizik u ovim stanjima, jer je hipofibrinoliza detektovana kao kardiovaskularni faktor rizika u nekoliko epidemioloških studija. Istraživanje poremećaja fibrinolize u ovim stanjima može biti pomoć u razumijevanju patogeneze aterotromboze kod ovih osoba (Turgut i sar., 2006).

Mehanizam povezanosti izmedju povišenog D-dimera, tromboze, PE i metaboličkog sindroma još nije precizno definisan. D-dimer se pokazao kao najkorisniji marker fibrinolize i pokazatelj prokoagulantne aktivnosti. D-dimer je vrlo senzitivan u isključenju dijagnoze plućne embolije, ako su prisutne normalne vrijednosti, niska klinička sumnja i nekonkluzivni dijagnostički radiološki skenovi pluća. Klinička dijagnoza plućne embolije je inherentna i otežana, jer se simptomi preklapaju s nizom drugih oboljenja. Plućna embolija je najčešća komplikacija duboke venske tromboze. Ova dva stanja vrlo često koegzistiraju. Asimptomatska DVT je pronađena kod 40% do 50% pacijenata sa PE. 40% pacijenata sa DVT imaju klinički tihu PE dokazanu tek CT angiografijom plućne arterije (Schreiber, 2001).

Neprekidno se testiraju različiti dijagnostički algoritmi koji će smanjiti troškove dijagnostike PE, što bi trebalo biti imperativ i u Bosni i Hercegovni. Stalno se nameće potreba za otkrivanjem preciznijeg markera koji će potvrditi ili isključiti dijagnozu plućne embolije.

U studiji Ghanima i sar. (2007) cilj je bio da se istraže asocijacija izmedju vrijednosti D-dimera i ozbiljnosti plućne embolije i odrede različiti biohemijski i radiološki prognostički markeri s namjerom da se istraži potencijalna vrijednost D-dimera kao prognostičkog markera za ozbiljnost plućne embolije. U studiju je uključeno 99 pacijenata sa CTPA dijagnostikovanom plućnom embolijom. Medijan za D-dimer je iznosio 5,0 mg/L (interkvartilni raspon: 1,8 – 12,2). Postojala je signifikantna povezanost između vijednosti D-dimera i troponina i frekvence trombolize (p < 0,0005).

Korelacija izmedju D-dimera i učestalosti plućne embolije utvrđene preko CTPA je evaluirana u više studija, ali povezanost izmedju troponina i D-dimera je ostala kontraverzna. Pacijenti sa znacima miokardne ozljede u sklopu plućne embolije imaju signifikantno veće vrijednosti serumskog D- dimera (Walter i sar., 2013).

Svaka sumnja na plućnu emboliju zahtijeva hitno odlučivanje o terapiji zbog mogućih komplikacija i smrti. Rutinsko mjerenje vrijednosti D-dimera u plazmi ublažilo je ovaj delikatan problem. U studiji Vučićević i sar. (2001) mjerene su vrijednosti D-dimera kod 49 od 121 bolesnika primljenih u Kliniku za unutarnje bolesti između 1997. i 1999. godine zbog sumnje na plućnu emboliju. Povišene vrijednosti D-dimera nađene su u svih 49 bolesnika. Bolesnici su razvrstani prema razmjeru trombotskog ispada. Više vrijednosti D-dimera zabilježene su u bolesnika s masivnom ili submasivnom PE (srednja vrijednost 5,6 ng/L) u poređenju s onima sa segmentnom PE (srednja vrijednost 2,6 ng/L). Posljedica negativnog nalaza D-dimera, bila je odgoda u početku liječenju plućne embolije u prosjeku od 18 dana, dok je inače vrijeme do početka liječenja 7 dana. Zanimljivo je da je unatoč toj odgodi, u ovom istraživanju, smrtnost u obje grupa bila jednaka. Jedan od najvažnijih prediktora smrtnosti od plućne embolije je disfunkcija desne komore, koja se može procijeniti po serumskoj razini troponina (Becattini i sar., 2007).

D-dimer rađen ELISA testom se može koristiti radi isključenja plućne embolije kod bolesnika sa niskom sumnjom na PE. D-dimer predstavlja proizvod razgradnje fibrina koji se može stvoriti zbog velikog broja razloga kao što su malignitet, inflamacija, disekcija aorte i trudnoća, te zbog toga test ima ograničenja u visokom stepenu zbog velikog broja bolesti koje mogu povisiti nivo D-dimera. Specifičnost testa se smanjuje kod starijih ili već hospitalizovanih bolesnika. Uobičajeno prihvaćen prag vrijednosti D-dimera je 500 ng/mL, mada se vrijednosti niže od 750 ng/mL kod bolesnika starijih od 60 godina predlažu za isključenje prisustva venskog tromboembolizma (Schouten i sar. 2012).

D-dimeri su proteinski produkti razgradnje fibrinogena, koja se odvija djelovanjem plazmina. Najčešće se koriste kao biomarkeri aktivacije koagulacije i fibrinolize u bolesnika sa sumnjom na plućnu emboliju i duboku vensku trombozu. Visoke je osjetljivosti (>95%) i ima negativnu prediktivnu vrijednost, ali slabu specifičnost za VTE, s obzirom na to da može biti povišen u nizu drugih patoloških stanja. Važnost D-dimera je u isključivanju sumnje na VTE u niskorizičnih bolesnika. U studiji Schreiber i sar. (2001) negativna prediktivna vrijednost D-dimera u dijagnozi VTE je iznosila NPV 99,4% (95% CI = 96,9% - 100,0%). Prosječna senzitivnost D-dimera kod VTE je iznosila samo 82,1%. U grupi umjerenog rizika NPV je iznosila 94,1% (83,8% - 98,8%).

D-dimeri predstavljaju razgradne produkte fibrina i mogu se detektovati u plazmi u prisutnosti akutno nastalog tromba zbog istovremene aktivacije koagulacijskog i fibrinolitičkog sustava. Stoga, normalne plazmatske vrijednosti D-dimera (<500 ng/mL) govore u prilog male vjerovatnosti plućne embolije, odnosno negativna prediktivna vrijednost D-dimera je visoka. S druge strane, iako su D-dimeri visoko specifični za fibrin, specifičnost fibrina za VTE je niska obzirom da se povišena produkcija fibrina vidi u mnogim drugim stanjima kao što su hronična upala, maligna oboljenja, infekcije, nekroze, disekcija aorte, tako da je pozitivna prediktivna vrijednost D-dimera niska zbog čega im je uloga u dijagnostici plućne embolije mala (Di Nisio, 2016).

Šta je korisno za kliničku praksu? D-dimer kod plućne embolije u metaboličkom sindromu: dijagnostička i prognostička vrijednost

Uvod

Plućna embolija (PE) predstavlja akutno, potencijalno fatalno stanje koje zahtijeva brzu dijagnostiku i pravovremeno liječenje. Jedan od najčešće korištenih laboratorijskih markera u dijagnostici i procjeni rizika kod ovih bolesnika je D-dimer.

Kod pacijenata s metaboličkim sindromom (MetS), koji karakterizira povećan kardiovaskularni rizik, interpretacija D-dimera dobija dodatni značaj zbog prisutnih poremećaja koagulacije i fibrinolize.

Šta je D-dimer?

D-dimer je proteinski produkt razgradnje fibrina, koji nastaje tokom procesa fibrinolize. Njegovo prisustvo u krvi ukazuje na aktivaciju koagulacijskog sistema i formiranje tromba.

Ključne karakteristike D-dimera:

* visoka osjetljivost (>95%)

* visoka negativna prediktivna vrijednost (NPV)

* niska specifičnost

 Dijagnostička uloga D-dimera

D-dimer je nezaobilazan u inicijalnoj procjeni pacijenata sa sumnjom na plućnu emboliju.

Normalne vrijednosti:

* efikasno isključuju PE kod pacijenata niskog rizika

* smanjuju potrebu za CT angiografijom

Povišene vrijednosti:

* zahtijevaju dodatnu dijagnostiku (CTPA, ultrazvuk vena)

* nisu specifične za PE

Povišene vrijednosti se mogu javiti i kod:

* infekcija i upala

* maligniteta

* trudnoće

* postoperativnih stanja

* traume

 D-dimer i težina plućne embolije

Kod pacijenata s potvrđenom dijagnozom PE, vrijednosti D-dimera koreliraju s težinom bolesti.

Klinički značaj:

* viši D-dimer → veći trombotski teret

* povezanost s potrebom za trombolizom

* indikator mogućeg nepovoljnog ishoda

Studije su pokazale da pacijenti s masivnom ili submasivnom PE imaju značajno više vrijednosti D-dimera u odnosu na segmentnu PE.

Povezanost s metaboličkim sindromom

Metabolički sindrom je povezan s poremećajem fibrinolize i prokoagulantnim stanjem.

U MetS-u dolazi do:

* smanjene fibrinolitičke aktivnosti (hipofibrinoliza)

* povećane sklonosti trombozi

* povećanog kardiovaskularnog rizika

D-dimer u ovom kontekstu:

* reflektuje aktivaciju fibrinolize

* može ukazivati na povećan trombotički potencijal

* doprinosi procjeni ukupnog rizika

 Ograničenja D-dimera

Iako je vrlo koristan, D-dimer ima značajna ograničenja.

Ne koristiti za isključenje PE kod:

* pacijenata na antikoagulantnoj terapiji

* nedavne operacije ili traume

* sepse i teških infekcija

* trudnoće

* malignih bolesti

Specifičnost testa dodatno opada:

* kod starijih osoba

* kod hospitaliziranih pacijenata

Starosno prilagođene vrijednosti

Standardni cutoff:

* 500 ng/mL

Kod starijih (>60 godina):

* predlaže se viši prag (npr. <750 ng/mL)

* smanjuje broj lažno pozitivnih nalaza

 D-dimer i drugi biomarkeri

D-dimer se često koristi u kombinaciji s drugim markerima:

* troponin → procjena oštećenja miokarda

* BNP / NT-proBNP → procjena opterećenja desnog ventrikula

* CRP → marker upale

Kombinacija ovih parametara daje bolju procjenu težine bolesti i prognoze.

 Zaključak

D-dimer je ključni laboratorijski marker u dijagnostici plućne embolije, posebno zbog svoje visoke negativne prediktivne vrijednosti. Iako nije specifičan, njegova uloga u isključivanju bolesti kod niskorizičnih pacijenata je neprocjenjiva.

Kod pacijenata s metaboličkim sindromom, interpretacija D-dimera zahtijeva dodatni oprez zbog poremećaja fibrinolize i povećanog trombotskog rizika.

Kombinacija kliničke procjene, laboratorijskih markera i radioloških metoda ostaje zlatni standard u dijagnostici i procjeni plućne embolije.

Autor: Dr. Jasmina B, MD, PhD, specijalista interne medicine

Researchgate profil

Reference :

Zrinski V, i sar.
D-dimer kao prognostički marker u plućnoj emboliji. Medicina Fluminensis. 2016.

Tita-Nwa F, Bos A, Adjei A.
Correlation of D-dimer with inflammatory conditions. Int J Lab Hematol. 2011;33(4):e11–e14.

Vučićević Ž, i sar.
Vrijednosti D-dimera u dijagnostici plućne embolije. Med Arh. 2001.

Siemes C, i sar.
C-reactive protein and D-dimer in pulmonary embolism. Thromb Haemost. 2009;102(4):706–712.

Turgut O, i sar.
Impaired fibrinolysis in metabolic syndrome. Clin Appl Thromb Hemost. 2006;12(3):287–292.

Schreiber DH.
D-dimer in the diagnosis of venous thromboembolism. J Emerg Med. 2001;21(4):357–363.

Ghanima W, i sar.
D-dimer level is associated with severity of pulmonary embolism. Thromb Res. 2007;120(6):859–864.

Walter T, i sar.
Relationship between troponin and D-dimer in pulmonary embolism. Am J Cardiol. 2013.

Schouten HJ, i sar.
Diagnostic accuracy of conventional or age adjusted D-dimer cutoff values. BMJ. 2012;346:f2492.

Di Nisio M, van Es N, Büller HR.
Deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet. 2016;388(10063):3060–3073.