Metabolički sindrom (MetS) predstavlja kompleksan skup međusobno povezanih metaboličkih poremećaja koji značajno povećavaju rizik za razvoj kardiovaskularnih bolesti i tromboembolijskih komplikacija. Savremena istraživanja ukazuju da MetS nije samo metabolički, već i inflamatorni i protrombotički poremećaj, što dodatno doprinosi razvoju ateroskleroze i plućne embolije. Upravo zbog toga, razumijevanje uloge biomarkera inflamacije i koagulacije ima ključni značaj u ranoj dijagnostici i procjeni rizika kod ovih pacijenata.
Biomarkeri inflamacije i aterogeneze u metaboličkom sindromu
Zbog povezanosti MetS sa endotelnom disfunkcijom, aterosklerozom i trombozom Hanefeld i sar. (1997) su MetS nazvali metaboličko-vaskularni sindrom. Ateroskleroza je inflamatorna bolest. Ubrzana aterogeneza povezana sa inzulinskom rezistencijom u metaboličkom sindromu uslovljena je hiperkoagulabilnošću krvi, poremećenom fibrinolizom i toksičnom kombinacijom oštećenja endotela hroničnom subkliničkom inflamacijom, oksidativnim stresom i hiperglikemijom (Borch i sar., 2010). Najznačajniji faktori rizika za ateroskerozu su dislipidemija, arterijska hipertenzija, pušenje, MetS i T2DM, povišen oksidativni stres, endotelna disfunkcija i inflamacija. Ranije opisana kao degenerativna bolest, ateroskleroza se danas u literaturi sve češće opisuje kao inflamatorna bolest, u čijem razvoju učestvuju humoralne i celularne imune reakcije (Clearfiled, 2014).
Metabolički sindrom je generalizirana tromboembolijska bolest. Ključni patofiziološki mehanizmi ateroskleroze i plućne embolije u metaboličkom sindromu su protrombotičko i proinflamatorno stanje. Protrombotičko stanje udruženo je sa povišenim nivoom fibrinogena, PAI-1, tPA, faktora VII koagulacije, Von Willebrand faktora, agregacijom trombocita i GP IIb/IIIa receptorima. Proinflamatorno stanje je udruženo sa povišenim CRP, serum amiloid proteinom, IL-6, TNF-alfa i ICAM-1 molekulama (Carr, 2003).
Visceralna gojaznost ima važnu ulogu u patogenezi metaboličkog sindroma, promovišući inflamaciju, arterijsku hipertenziju i dislipidemiju, koji zajedno doprinose razvoju T2DM, aterosklerozi i trombozi (Micić i sar., 2010). U metaboličkom sindromu postoji povećan potencijal agregacije trombocita i kontinuirana inflamacija što može povećati rizik od plućne embolije (Gotto i sar., 2006).
CRP pacijenata s plućnom embolijom u metaboličkom sindromu
CRP se smatra jednim od najvažnijih biomarkera inflamacije u metaboličkom sindromu. Povećane vrijednosti CRP-a povezane su sa većim rizikom od: kardiovaskularnih događaja, progresije ateroskleroz, plućne embolije. Važno je naglasiti da CRP nije samo marker, već i aktivni učesnik u inflamatornom procesu, jer može direktno uticati na endotel i ubrzati stvaranje aterosklerotskih plakova.
Koncentracija CRP-a povezana je s nizom različitih stanja i bolesti u organizmu, poput akutnih infekcija, uzimanja hormonske terapije, s pušenjem, hroničnim infekcijama, hroničnim upalama (npr. reumatoidni artritis), arterijskom hipertenzijom, niskom koncentracijom HDL holesterola, visokom koncentracijom triglicerida, gojaznošću, inzulinskom rezistencijom, metaboličkim sindromom i T2DM (Dhingra i sar. 2007).
Santos i sar. (2005) su pronašli povezanost CRP-a sa metaboličkim sindromom. Koncentracija CRP-a bila je povišena u prisustvu centralnog tipa gojaznosti, povišenog krvnog pritiska, povišene koncentracije triglicerida i glukoze na tašte, s dodatnim porastom CRP-a za svaku dodatnu komponentu koja je bila prisutna, a najvažnije odrednice koncentracije CRP-a bile su centralni tip gojaznosti i povišeni krvni pritisak.
Nedavne studije ukazuju na to da CRP ima direktnu proinflamatornu ulogu koja doprinosi inicijaciji i progresiji aterosklerotskih lezija, što može biti jedan od okidača plućne embolije u metaboličkom sindromu (Shifa i sar., 2015).
Ridker i sar. (2003) predložili su da se koncentracija CRP-a uvrsti u definiciju MetS kao jedna od njegovih sastavnica na temelju podataka iz literature koji govore o tome da je CRP nezavisni prediktor rizika za kardiovaskularne bolesti i T2DM, korelira s inzulinskom rezistencijom, a i praktičan je za korištenje u svakodnevnom radu ljekara. U kohortnom istraživanju na ženama pokazali su da su žene koje su imale i MetS i povišenu koncentraciju CRP-a imale dvostruko veći relativni rizik za incidentni kardiovaskularni događaj, uključujući i plućnu emboliju u odnosu na žene koje su imale metabolički sindrom i nisku koncentraciju CRP-a.
U studiji Siemes i sar. (2009) istražena je korelaciju izmedju eleviranih vrijednosti CRP-a i D-dimera s namjerom da se utvrdi da li vrijedosti D-dimera mogu biti interpretirane u korelaciji sa eleviranim vrijednostima CRP-a za predikciju plućne embolije u namjeri da se poveća specifičnost testova, bez opadanja senzitivnosti. U periodu od augusta 2004. do aprila 2007. godine, urađena je presječna studija, gdje su mjerene vrijednosti CRP-a i D-dimera kod pacijenata sa plućnom embolijom. Rezultati studije su pokazali da su CRP i D-dimer pozitivno korelirali (r = 0,37; p < 0,001), i oboje su bilo povišeni kod pacijenata sa plućnom embolijom (CRP: p = 0,02; D-dimer: p < 0,001).
Prema studiji Abul i sar. (2011) koja je imala za cilj istražiti prognostički značaj CRP-a u akutnoj plućnoj emboliji, ispitano je 56 pacijenata sa akutnom plućnom embolijom. U navedenoj studiji izmjerene su vrijednosti CRP, NT-proBNP i troponina. Rezultati studije su pokazali da je disfunkcija desnog ventrikula bila prisutna kod 31 pacijenta i bila je učestalija kod pacijenata sa većim vrijednostima CRP i NT-proBNP (p = 0,020 i p = 0,045, respektivno). Za vrijeme 36 mjeseci praćenja, bilo je 15 smrtnih ishoda (smrt zbog rekurentne PE). CRP je bio povezan sa disfunkcijom DV, koja je prediktor prognoze plućne embolije i može biti obećavajući biomarker za stratifikaciju rizika kod plućne embolije, iako CRP nije superiorniji od NT-proBNP.
Mokraćna kiselina pacijenata s plućnom embolijom u metaboličkom sindromu
Mokraćna kiselina ima dvostruku ulogu: antioksidativnu u ranim fazama, prooksidativnu u kasnijim fazama bolesti. Njeno povećanje dovodi do: oštećenja endotela, povećane inflamacije, aktivacije koagulacionog sistema. Zbog toga se danas smatra potencijalnim biomarkerom za procjenu težine plućne embolije i kratkoročnog mortaliteta.
Vrlo se intenzivno istražuje povezanost mokraćne kiseline (UA) sa metaboličkim sindromom. Kod uznapredovalih aterosklerotskih naslaga antioksidativna svojstva mokraćne kiseline se mijenjaju i ona postaje prooksidans, dodatno doprinoseći oksidaciji lipoproteina u plaku i napredovanju ateroskleroze, iako u početnim fazama aterosklerotskog procesa mokraćna kiselina doista djeluje antioksidativno. Kao odraz ovih nalaza, mokraćna kiselina smatra se pokazateljem rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti, uključujući plućnu emboliju. Mokraćna kiselina je povezana sa povećanim obolijevanjem i smrti od kardiovaskularnih bolesti (Hayden i Tyagi, 2004).
Oksidativni stres igra značajnu ulogu u patofiziologiji mnogih oboljenja. Vrijednosti mokraćne kiseline kao finalnog proizvoda metabolizma purina raste kod mnogih oboljenja sa oštećenim oksidativnim metabolizmom, kao što su dijabetes melitus, idiopatska plućna arterijska hipertenzija, hronična tromboembolijska plućna hipertenzija i metabolički sindrom. Povišena koncentracija mokraćne kiseline djeluje preko tri mehanizma. Mokraćna kiselina izaziva inflamaciju endotelnih ćelija u krvnim sudovima i proliferaciju glatkih mišićnih ćelija. Kristali mokraćne kiseline stimuliraju produkciju inflamatornih medijatora iz multinuklearnih ćelija, koji oštećuju endotel. Treći mehanizam je direktni ulazak u endotelne i glatke mišićne ćelije krvnih sudova, što pokreće intracelularnu kaskadu i oštećuje ćelije. Oštećenje endotela igra važnu ulogu u koagulacionoj kaskadi kod pacijenata sa plućnom embolijom. Nakon upotrebe antikoagulantnih lijekova serumske vrijednosti mokraćne kiseline opadaju (Nakagawa i sar., 2006).
U presječnim istraživanjima koncentracija mokraćne kiseline korelirala je sa komponentama metaboličkog sindroma: gojaznošću, arterijskom hipertenzijom, hipertrigliceridemijom, smanjenom koncentracijom HDL holesterola, inzulinskom rezistencijom i hiperinzulinemijom (Niskanen i sar. 2004).
Prema studiji Ozsu i sar. (2017) hiperuricemija je bila nezavisni riziko faktor za kardiovaskularno dešavanje. U navedenoj studiji je istražen mogući značaj serumske vrijednosti mokraćne kiseline u predikciji smrti od plućne embolije unutar 30 dana. Od 337 osoba s akutnom plućnom embolijom, 59% su bile žene. Serumske vrijednosti mokraćne kiseline kod osoba koje su umrle su bile više nego kod preživjelih pacijenata za vrijeme izvodjenja studije (6,9 [4,6-10,0] mg/dL vs 5,2 [4,1-7,0] mg/dL, p = 0,038). Serumska vrijednost mokraćne kiseline ≥ 5 mg/dL je pokazala 73% senzitivnost i 88% negativnu prediktivnu vrijednost za sve uzroke mortaliteta od plućne embolije unutar 30 dana. Utvrđena je slaba korelacija između vrijednosti mokraćne kiseline i životne dobi (r = 0,25, p <0,001) i troponina (r = 0,267, p < 0,001). Vrijednosti mokraćne kiseline su mjerene pri prijemu u bolnicu. Medijan (interkvartilni raspon) serumske vrijednosti mokraćne kiseline je iznosio 5,35 (4,1–7,3) mg/dL. Serumska vrijednost mokraćne kiseline je bila nezavisni prediktor brzog mortaliteta od plućne embolije (OR 1,2, p=0,002). Težina plućne embolije je bila u pozitivnoj korelaciji sa serumskim vrijednostima mokraćne kiseline. Serumske vrijednosti mokraćne kiseline kod pacijenata sa plućnom embolijom su iznosile 6,9 (4,8 – 8,1), 5,5 (4,4 –7,65) i 4,3 mg/dL (3,4 –5,8) kod viskog rizika (n 23, 68%), srednjeg rizika (n 251, 74,5%) i niskog rizika (n 62, 18,4%), respektivno. Serumske vrijednosti mokraćne kiseline su bile više kod pacijenata sa povišenim troponinom u poređenju sa pacijentima kod kojih je troponin bio normalan (6,35 [95% CI 4,8 – 8,2] vs 4,85 [95% CI 3,8 – 6,45], p < 0,001).
Fibrinogen pacijenata s plućnom embolijom u metaboličkom sindromu
Fibrinogen ima ključnu ulogu u: zgrušavanju krvi, povećanju viskoznosti plazme, agregaciji trombocita Kod pacijenata sa metaboličkim sindromom često dolazi do hiperfibrinogenemije, što dodatno povećava rizik od tromboembolijskih događaja. Njegova povezanost sa CRP-om ukazuje na snažnu vezu između inflamacije i koagulacije.
Fibrinogen je jedan od ključnih proteina u kaskadi zgrušavanja krvi, ali je ujedno i jedan od proteina akutne faze i zbog toga njegova koncentracija može biti povišena u bilo kojem obliku upale. Takoder, povišena koncentracija fibrinogena dovodi se u vezu s rizicima za razvoj KVB i plućne embolije, poput centralnog tipa gojaznosti i inzulinske rezistencije, ali i sa metaboličkim sindromom. Hiperfibrinogenemija je posebno česta u bolesnika sa metaboličkim sindromom, T2DM, hiperinzulinemijom, povišenim LDL-holesterolom, upotrebom oralnih kontraceptiva i akutnom fazom inflamacije. Fibrinogen povećava viskoznost plazme i agregaciju trombocita (Mertens i sar., 2002).
U studiji Impereratore i sar. (1998) vrijednosti fibrinogena su signifikantno korelirale sa BMI, omjerom struk-bokovi, sistolnim i dijastolnim krvnim pritiskom, ukupnim holesterolom u plazmi, LDL holesterolom, trigliceridima, inzulinom i HDL holesterolom (inverzno). Osobe sa MetS su imale signifikantno više vrijednosti fibrinogena nego osobe bez MetS (285,1 +/- 1,9 vs. 300,2 +/- 3,0 mg/dl, p = 0,0001). Koncentracija fibrinogena u plazmi i prevalenca hiperfibrinogenemije (definirana kao > ili = 350 mg/dl) rasla je progresivno od 279 do 307 mg/dl (p = 0,0001) i od 9 do 22% (p = 0,0024), respektivno, kroz kategorije sa porastom komponenti metaboličkog sindroma (jedna, dvije, tri i više). Navedeni podatak bi mogao ukazati na to da hiperfibrinogenemiju treba razmotriti kao komponentu metaboličkog sindroma.
Prema studiji Klovaite i sar. (2013) povišen fibrinogen u plazmi je bio povezan sa većim rizikom od plućne embolije, ali ne sa dubokom venskom trombozom. Međutim i dalje nije jasno da li je povišen fibrinogen u plazmi povezan i sa dubokom venskom trombozom i sa plućnom embolijom i da li je povišen fibrinogen direktni uzrok ovih poremećaja. Povećane vrijednosti fibrinogena bile su povezane sa povećanim rizikom od plućne embolije u kombinaciji sa dubokom venskom trombozom (p < 0.0001): OR 2.1 (95% CI 1.2-3.8) kod osoba sa vrijednostima fibrinogena većim ili jednakim 4.6 g/L. U studiji je utvrđen porast vrijednosti fibrinogena kod gojaznih pacijenata za 9%, kod pušača za 5% i za 48% kod pacijenata sa CRP ≥10 mg/L.
Osobe sa MetS-om imaju hiperreakivne trombocite. Ova hiperreaktivnost trombocita može nastati kao rezultat povišene vrijednosti fibrinogena, jer fibrinogen služi kao most između trombocita. Loša kontrola MetS je takođe povezana sa povišenim vrijednostim fibrinogena. Vrijednosti fibrinogena u serumu su bile signifikantno povišene kod osoba sa metaboličkim sindromom u poređenju sa kontrolnom grupom, što ukazuje na činjenicu da CRP i fibrinogen mogu igrati ulogu u inicijaciji, agravaciji i progresiji ateroskleroze kod pacijenata sa MetS-om i T2DM-om, što bi moglo povećati rizik i od plućne embolije (Shifa i sar., 2015).
Fibrinogen u plazmi predviđa metabolički sindrom neovisno o njegovim komponentama kod muškaraca, za razliku od žena, pa je stoga vjerojatno jedna od njegovih komponenti. Hiperfibrinogenemija koja predstavlja upalno stanje pretpostavlja se kao osnovni mehanizam (Mertens i sar., 2002).
Ateroskleroza se danas posmatra kao hronična inflamatorna bolest u kojoj dolazi do interakcije između lipida, imunoloških ćelija i endotela krvnih sudova. Kod pacijenata sa metaboličkim sindromom prisutna je kombinacija oksidativnog stresa, hiperglikemije i inzulinske rezistencije, što dodatno ubrzava proces aterogeneze. Posebnu ulogu imaju: CRP (C-reaktivni protein) kao marker sistemske inflamacije, interleukini (IL-6) i TNF-alfa kao medijatori upale, adhezijske molekule (ICAM-1) koje doprinose oštećenju endotelaOvi biomarkeri ne samo da ukazuju na prisustvo bolesti, već aktivno učestvuju u njenom razvoju.
Zaključak
Biomarkeri poput CRP-a, mokraćne kiseline i fibrinogena imaju značajnu ulogu u razumijevanju patofiziologije metaboličkog sindroma i njegovih komplikacija, uključujući plućnu emboliju. Njihova primjena u kliničkoj praksi može omogućiti: raniju dijagnozu, bolju procjenu rizika, individualiziran pristup liječenju Dalja istraživanja su potrebna kako bi se preciznije definisala njihova prognostička vrijednost i integracija u standardne dijagnostičke protokole.
Hanefeld, M., et al. (1997). Metabolic syndrome as a metabolic-vascular syndrome.
Borch, K., et al. (2010). Insulin resistance and atherogenesis mechanisms.
Clearfield, M. B. (2014). Atherosclerosis as an inflammatory disease.
Carr, M. E. (2003). The prothrombotic state in metabolic syndrome.
Micić, D., et al. (2010). Visceral obesity and metabolic syndrome.
Gotto, A. M., et al. (2006). Risk factors for cardiovascular disease.
Dhingra, R., et al. (2007). C-reactive protein and cardiovascular risk.
Santos, A. C., et al. (2005). CRP and metabolic syndrome association.
Ridker, P. M., et al. (2003). C-reactive protein and cardiovascular risk prediction.
Siemes, C., et al. (2009). CRP and D-dimer in pulmonary embolism.
Abul, Y., et al. (2011). Prognostic value of CRP in pulmonary embolism.
Hayden, M. R., & Tyagi, S. C. (2004). Uric acid and cardiovascular disease.
Nakagawa, T., et al. (2006). Uric acid and endothelial dysfunction.
Niskanen, L., et al. (2004). Uric acid and metabolic syndrome components.
Ozsu, S., et al. (2017). Uric acid and mortality in pulmonary embolism.
Mertens, I., et al. (2002). Fibrinogen and metabolic syndrome.
Imperatore, G., et al. (1998). Fibrinogen and metabolic risk factors.
Klovaite, J., et al. (2013). Fibrinogen and pulmonary embolism risk.
Shifa, A., et al. (2015). Inflammation markers in metabolic syndrome.
Author:
Dr. Jasmina B, MD, PhD, Specialist in Internal Medicine
Comments
Post a Comment